De combinatie FDL169/FDL176 heeft in-vitro grotere werkzaamheid dan de combinatie tezacaftor/ivacaftor

De corrector FDL169 en de potentiator FDL176 worden ontwikkeld door Flatley Discovery Lab, een farmaceutisch bedrijf zonder winstoogmerk. Het doel van deze studie was het in-vitro beoordelen van hun werkzaamheid bij het herstellen van chloortransport en membraanexpressie van CFTR-eiwit in cellen met de F508del-mutatie en dit te vergelijken met de combinatie tezacaftor/ivacaftor. Primaire kweken van longepitheelcellen homozygoot voor de F508del-mutatie werden gedurende 24 uur met de verschillende componenten geïncubeerd. Chloortransport werd beoordeeld met de TECC-24, een systeem equivalent aan een semiautomatische Ussing-kamer. Chloortransport werd, na aftrek van de reactie op verdunner AUC, berekend als area under the curve (AUC)  30 minuten na stimulatie. Expressie van het rijpe CFTR-eiwit werd bestudeerd met Western Blot (C-band) na 48 uur incubatie  van primaire longepitheelcellen homozygoot voor de F508del-mutatie. De FDL169-corrector gaf op celniveau de meeste verbetering in chloortransport,  tot 1,2 maal het effect van de corrector tezacaftor. Tevens was het minder gevoelig voor humaan serum dan tezacaftor. Na een incubatieperiode van 24 uur  resulteerde de combinatie FDL169/FDL176 in een chloortransport dat 2x hoger was dan bij de combinatie tezacaftor/ivacaftor. Ook membraanexpressie van het CFTR-eiwit was na incubatie in contact met FDL169/FDL176 2x hoger dan bij de combinatie tezacaftor/ivacaftor. Een dosis-responsstudie naar chloortransport toonde een beter chloortransport bij dosisverhoging van FDL176, ongeacht de doses van FDL169, terwijl het transport van chloor afnam bij dosisverhogingen van ivacaftor, ongeacht de doses van tezacaftor. Een nieuwe FD2052160-corrector is momenteel in ontwikkeling. Het biedt samen met de combinatie FDL169/FDL176 een additioneel effect en leidt tot verhoging in chloortransport met factor 2,4 en tot een verhoging in membraanexpressie van het CFTR-eiwit met factor 2. Deze in-vitro resultaten bevestigen de mogelijkheden van de combinatie FDL169-corrector en FDL176-versterker die momenteel beoordeeld wordt in voorbereidende klinische studies.

Referencia