Uitlezen van premature stopcodons: wat is de stand van zaken ?

Mutaties die in stopcodons resulteren behoren tot Klasse 1 in de classificatie van CFTR-mutaties. Ze zijn aanwezig in 11% van de patiënten en leiden tot voortijdige beëindiging van transcriptie en de afwezigheid van werkzaam CFTR-eiwit. Verbindingen waarmee deze abnormale stopcodons uitgelezen kunnen worden vormen een therapeutische benadering bij patiënten met deze mutaties. PTC124, ontwikkeld door PTC Therapeutics, is niet werkzaam gebleken bij CF en de ontwikkeling ervan voor deze indicatie is gestopt. Bepaalde aminoglycosiden kunnen abnormale stopcodons uitlezen, maar kunnen vanwege hun bijwerkingen niet gebruikt worden. Het bedrijf Eloxx werkt momenteel aan de ontwikkeling van aminoglycoside-derivaten, en naar verwachting gaat op korte termijn een Fase 2 studie van start bij patiënten met de G542X-mutatie. Tevens hebben de auteurs van dit artikel zich gericht op een andere therapeutische benadering van Klasse 1 mutaties: remming van de afbraak van nonsense mRNA. Ze hebben een in vitro-model ontwikkeld, een sneltest voor het uitlezen van stopcodons en de afbraak van nonsense mRNA, waarmee zij 750.000 verbindingen getest hebben en de verbindingen geïdentificeerd die in staat zijn abnormale stopcodons uit te lezen, de afbraak van nonsense mRNA te remmen, of beide. Deze verbindingen, '37240-series' genaamd, werden vervolgens getest in FRT-cellen, cellijnen uit het luchtwegepitheel en luchtwegcellen in primaire kweek. Analyse van de testresultaten toonde aan dat geïdentificeerde verbindingen van invloed waren op meerdere abnormale stopcodons, en in celmodellen expressie en functioneren van CFTR verhoogden. Onderzoek in diermodellen is gepland.

Referentie

CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
S14.4 - Reading through premature truncation codons: Are we getting there?
Spreker: S. Rowe (VS)