Genetische correctie als behandeling van cystic fibrosis gediagnosticeerd tijdens de zwangerschap

Een baby met cystic fibrosis vertoont vanaf de geboorte een multisystemische ziekte (pancreasinsufficiëntie, ileus meconium, tracheomalacie, levercirrose, afwezigheid van zaadleider, enz.). Deze orgaanstoornissen kunnen worden voorkomen door correctie van de CFTR-afwijking in de baarmoeder. Dankzij de vooruitgang in niet-invasief genetisch onderzoek kan cystic fibrosis echter vanaf de zevende week van de zwangerschap prenataal gedetecteerd worden dankzij het foetale DNA dat in het maternale bloed circuleert.

In deze studie werd tijdens de foetale ontwikkeling van muizen onderzoek gedaan naar het corrigerende effect op CFTR van biologisch afbreekbare nanodeeltjes (NP) geladen met peptide-nucleïnezuren (PNA) en donor-DNA. Er is al bewijs voor gencorrectie door nanodeeltjes, geconjugeerd met wilde-type DNA, door middel van topicale toediening via het neusslijmvlies van de F508del-muis (Mc Neer et al. Nat Comm 2015, 6 :6952).

Bij dit onderzoek vond intraveneuze of intra-amniotische toediening bij de zwangere muis plaats tussen E15 en E18 (Ricciardi et al. Nat Comm 2018). Intraveneuze toediening van nanodeeltjes werd goed verdragen en resulteerde in verspreiding van nanodeeltjes naar alle organen, met name de foetale long. Intra-amniotische toediening resulteerde in een concentratie van nanodeeltjes in met name de foetale long, en tevens in de darm na toediening wanneer de slikfunctie en ademhalingsfunctie geactiveerd zijn. Intraveneuze toediening leidt derhalve tot een meer doeltreffende genintegratie.

In vitro toediening van nanodeeltjes aan foetale F508del-muizen resulteerde, na zowel intra-amniotische als intraveneuze toediening, in een significante correctie van de mutatie en functionele CFTR-activiteit. De metingen op lange termijn (4 maanden voor het verschil in nasaal potentieel, 8 maanden voor intestinale afwijkingen met de Ussing-kamer) waren hierbij vergelijkbaar met die bij wild-typemuizen. Bronchoalveolaire lavage bij 8 maanden laat een afname in het aantal cellen zien wat duidt op een ontstekingsremmende werking.

Het betreft de eerste intra-uteriene correctie van een CFTR-mutatie. Deze procedure kan worden uitgebreid voor de behandeling van talrijke mutaties. De in vivo haalbaarheid hiervan bij de mens moet echter nog worden aangetoond.

Referentie 

CONGRES NACFC 2018 - Donderdag 18 oktober 2018
W08- Advancing Basic Science Toward a "One-Time" CF Cure
W08-4: In Utero gene editing as a treatment for CF
Speaker: Adele Ricciardi, Yale University