Ganglioside GM1 als nieuwe therapeutische strategie ter verbetering van CFTR-stabilisatie in het plasmamembraan

Nieuwe behandelingen voor CFTR-correctie verhogen het eiwitniveau aan het celoppervlak, terwijl activeerders de werking aan het plasmamembraan verhogen. De werkzaamheid van deze behandelingen is bij F508del-patiënten vaak beperkt vanwege de beperkte stabiliteit van het gecorrigeerde eiwit, zelfs als dit het membraan bereikt.

Vele factoren dragen bij aan de membraanstabiliteit van het gecorrigeerde eiwit, zoals monosialoganglioside 1 (GM1) en scaffold-eiwitten (cellulosome ondersteuningseiwitten) (van CFTR tot cytoskelet), zoals ezrine en NHERF1 (Monterisi S, et al., J Cell Sci., 2012; 125: 1106-17).

Nagewezen is dat het gebrek aan CFTR in membraancellen van het bronchusepitheel van CF-patiënten verband houdt met een afname van GM1 (Itokazu Y et al., Am J Physiol Cell Physiol 2014; 306: C819- 30). Middels een radioactief product en een fotoactiveerbaar GM1-derivaat toonden de auteurs tevens een positieve correlatie aan tussen GM1-activiteit en de CFTR-functie. Vervolgens hebben zij het effect geanalyseerd van GM1 op CFTR-expressie die werd behandeld met VX-809, VX-770, afzonderlijk of gecombineerd. Het toevoegen van GM1 leidde in alle configuraties tot een toename van rijp CFTR en de scaffold-eiwitten NHERF1 en ezrine.

Deze stabilisatie van het membraan is geassocieerd met een herstel van de activiteit, aangezien in vitro-testen aantonen dat de behandeling met GM1, gecombineerd met VX-770 en VX-809, de CFTR-functie kan verhogen.

Deze resultaten bevestigden de rol van GM1 bij het verbeteren van CFTR-stabiliteit en werking. Dit suggereert dat GM1 kan worden gebruikt in aanvulling op bestaande of toekomstige corrector- of activatorbehandelingen.

Referentie

CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
W12 CFTR: Novel Approaches to Modulate CFTR
W12.3 Abstract 8: Ganglioside GM1 as New Therapeutic Strategy to Improve CFTR Stabilization at Plasma Membrane
Spreker: Giulia Mancini, Universiteit van Milaan (Italië)