De activering van koolzuuranhydrase herstelt celregulatie bij cystic fibrosis

Patiënten met koolzuuranhydrase-deficiëntie vertonen een klinische presentatie die vergelijkbaar is met cystic fibrosis (Lee et al, Hum Mol Genetics 2016). Dit roept vragen op over de rol van koolzuuranhydrase bij cystic fibrosis, en in het bijzonder over signalering op celniveau, omdat dit enzym zowel een intracellulaire bicarbonaatsensor als een producent van cAMP (cyclisch adenosinemonofosfaat) is. De toename in cAMP activeert de bijhorende effector-eiwitten, met name de 'Exchange Protein Activated by cAMP' (EPAC, uitwisselingseiwit geactiveerd door cAMP), een factor voor tubuliverlenging. Ontregeling van tubuli activeert een cascade aan signalisatie die aan de oorsprong ligt van een activering van ontstekingsroutes en een defect in intracellulair transport, met name dat van de cholesterol.

De auteurs tonen aan dat de expressie van koolzuuranhydrase in nasale primaire culturen van mensen en muizen met een mutatie op het CFTR-gen lager is, ongeacht of dit transcriptie betreft of het eiwit zelf.

Als het gaat om expressie van koolzuuranhydrase 2, lijkt er sprake te zijn van CFTR-regulatie, zoals gesuggereerd door een vermindering van de expressie door de CFTR-specifieke remmer inh172, en toename ervan via VX-809 in primaire homozygote F508Del-cellen.

Koolzuuranhydrase 2 wordt meer specifiek onderzocht vanwege de intracellulaire positie ervan en de zeer sterke expressie. Activering ervan door L-fenylalanine herstelt het cholesteroltransport, de verlenging van microtubuli en de productie van cAMP. Dit proces wordt geblokkeerd door de met KH7-geassocieerde remming van adenylcyclase. Tenietdoening ervan resulteert in een defect in endosoomtransport.

Deze waarnemingen suggereren dat deregulering van koolzuuranhydrase een van de mechanismen is van cystische fibose op celniveau.

Referentie 

CONGRES NACFC 2018 - Donderdag 18 oktober 2018
W01 - Airway Transport of Ions, Fluid & Mucus
W01.1: Abstract 68: Activation of carbonic anhydrase leads to restored cell regulation in cystic fibrosis
Speaker: Thomas Kelley, Chappel Hill