Congres verslagen 2018

Niet-tuberculeuze mycobacteriële infecties vereisen een langetermijnbehandeling met een combinatie van antibiotica, die kan resulteren in toxiciteit en geneesmiddeleninteracties. Het evenwicht tussen werkzaamheid en toxiciteit en het monitoren van serumwaarden zijn van het grootste belang. Bij de behandeling van patiënten met cystic fibrosis moet tevens rekening gehouden worden met de specifieke farmacokinetische context van deze patiënten, zoals een grotere klaring en een hoger distributievolume, renale eliminatie en een slechtere biobeschikbaarheid, waardoor hogere doses vereist zijn. Ook kunnen comorbiditeiten als malabsorptie, levercomplicaties en diabetes van invloed zijn op de absorptie van antibiotica.

De behandeling van mycobacteriën met medenemen van de gebruikte doses en het monitoren van antibioticaspiegels, is gebaseerd op de richtlijnen van de CFF en ECFS, geëxtrapoleerd uit patiënten zonder cystic fibrosis. Voor veel antibiotica is de optimale dosering in deze specifieke populatie niet bekend. Dit is een belangrijke factor en kan leiden tot resistentieproblemen of suboptimale behandeling vanwege onderdosering. Het monitoren van aminoglycosidewaarden (amikacine en streptomycine) wordt aanbevolen. Buiten deze behandelingen vormt het monitoren van bloedwaarden geen standaardaanbeveling, behalve in geval van falende behandeling of geneesmiddeleninteracties. Vooralsnog is er weinig bekend over de correlatie tussen medicijnspiegels in serum, farmacodynamische targets en klinische behandeldoelen. Geneesmiddeleninteracties zijn ook talrijk vanwege modulatie van cytochroom P450, met name bij behandeling met rifampicine en CFTR-modulatoren. Naast ototoxiciteit en nefrotoxiciteit zijn bijwerkingen als QT-verlenging, verkleuring van de huid, fotosensitiviteit, neuropathie en leukopenie. Veel van deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en kunnen tot een verlaging van de dosis en verminderde werkzaamheid van de behandeling leiden.

Referentie

CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
The multidisciplinary care of the CF patient with NTM (care)
S16.3 - Balancing efficacy and toxicity in NTM medication regimens 
Spreker: Laura Brennan, Pharmacy, Children’s hospital of Colorado, Aurora

De fysiopathologie van cystic fibrosis betreft een defect in de bacteriedodende werking van de oppervlaktevloeistof en de aanwezigheid van hyperviskeuze mucus die de mucusklaring wijzigt. Het varkensmodel, dat nauw overeenkomt met het ziektebeeld bij mensen, heeft geleid tot een beter inzicht in deze mechanismen, door in vivo onderzoek te doen naar mucociliair transport (MCT) in de luchtpijp. Als er in de uitgangssituatie geen verschil in MCT is tussen het gezonde model en de patiënt, laat cholinergische stimulatie van mucusproductie een accumulatie van mucus zien. Dankzij differentiële markeringen van lectinen kan er onderscheid gemaakt worden tussen mucinen van het MUC5AC-type, die worden afgescheiden door slijmvliescellen in de distale banen (Jacalin-markers), en mucinen van het MUC5B-type, die worden afgescheiden door submucosale klieren in de proximale banen (WGA-markers of tarwekiemagglutinine). Hierdoor kan de dynamiek bij secretie en onthechting van mucine worden gevisualiseerd. De MUC5B-mucinen zijn zichtbaar als 'strengen' die verbonden blijven met het submucosale klierkanaal. De MUCAC-mucines ogen eerder als stroken dan draden, en worden met name waargenomen op de luchtwegen van aangedane varkens. Ze hebben de neiging zich te hechten aan de MUC5B-strengen om zo een complex netwerk te vormen. Bij aangedane luchtwegen zijn de submucosale klierkanalen volledig geblokkeerd. De opening van de submucosale klier blijft door het slijm volledig afgesloten. Dit fenotype wordt in gezond mucosa gereproduceerd door anionische afscheiding te blokkeren. Inzicht in de moleculaire banen van dit mechanisme kan leiden tot de identificatie van therapeutische doelen.

Referentie

CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
S09.1 Airway gland dysfunction: strands, threads, submucosal glands and other players
Spreker : David Stoltz

Mutaties die in stopcodons resulteren behoren tot Klasse 1 in de classificatie van CFTR-mutaties. Ze zijn aanwezig in 11% van de patiënten en leiden tot voortijdige beëindiging van transcriptie en de afwezigheid van werkzaam CFTR-eiwit. Verbindingen waarmee deze abnormale stopcodons uitgelezen kunnen worden vormen een therapeutische benadering bij patiënten met deze mutaties. PTC124, ontwikkeld door PTC Therapeutics, is niet werkzaam gebleken bij CF en de ontwikkeling ervan voor deze indicatie is gestopt. Bepaalde aminoglycosiden kunnen abnormale stopcodons uitlezen, maar kunnen vanwege hun bijwerkingen niet gebruikt worden. Het bedrijf Eloxx werkt momenteel aan de ontwikkeling van aminoglycoside-derivaten, en naar verwachting gaat op korte termijn een Fase 2 studie van start bij patiënten met de G542X-mutatie. Tevens hebben de auteurs van dit artikel zich gericht op een andere therapeutische benadering van Klasse 1 mutaties: remming van de afbraak van nonsense mRNA. Ze hebben een in vitro-model ontwikkeld, een sneltest voor het uitlezen van stopcodons en de afbraak van nonsense mRNA, waarmee zij 750.000 verbindingen getest hebben en de verbindingen geïdentificeerd die in staat zijn abnormale stopcodons uit te lezen, de afbraak van nonsense mRNA te remmen, of beide. Deze verbindingen, '37240-series' genaamd, werden vervolgens getest in FRT-cellen, cellijnen uit het luchtwegepitheel en luchtwegcellen in primaire kweek. Analyse van de testresultaten toonde aan dat geïdentificeerde verbindingen van invloed waren op meerdere abnormale stopcodons, en in celmodellen expressie en functioneren van CFTR verhoogden. Onderzoek in diermodellen is gepland.

Referentie

CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
S14.4 - Reading through premature truncation codons: Are we getting there?
Spreker: S. Rowe (VS)

Recente observaties suggereren dat er, afgezien van elke vorm van infectie, vanaf de eerste uren slijmopbouw optreedt en ontsteking. Dit bevestigen observaties bij dierenmodellen, met name bij muizen met β ENAC-overexpressie (Mall Nat Med 2004) en de fret (Rosen et al, AJRCCM 2018). Het mechanisme van deze 'steriele ontsteking' kan te wijten zijn aan hypoxie in de slijmplaques (Chen Nat Med 2007). IL1 is een inflammatoir cytokine, dat als reactie op verschillende soorten stress gesynthetiseerd wordt door epitheelcellen. Het betreft met name necrose, zoals te vinden in aangedane luchtwegen en bij β ENAC-muizen (Mall AJRCCM 2008). Expressie van de IL1-receptor wordt verhoogd door de afgifte van IL1. Onderdrukken van IL1-receptor vermindert de neutrofiele ontsteking geassocieerd met epitheelnecrose in de luchtwegen van β ENAC-muizen, en vermindert de mortaliteit en structurele veranderingen (Fritzsching et al. AJRCCM 2015). Selectieve remming van deze signaleringsroute door Anakinra, een remmer, (Hacker et al., Nat Immunol 2011) vermindert in het muizenmodel de neutrofiele ontsteking en de longschade.

Recente onderzoeken tonen de klinische relevantie van deze bevindingen aan. Een studie van bronchoalveolaire lavage bij gediagnosticeerde kinderen in Australië toonde aan dat IL1, onafhankelijk van infecties, betrokken is bij een neutrofiel ontstekingsbeeld en longschade (Montgomery et al., JCF 2018). Het IL1-receptor-gen zou bij CF een modificerend gen kunnen zijn (Stanke et al., ERL 2017). Al deze waarnemingen samen impliceren dat IL1-R een optie zou kunnen zijn voor een therapeutische strategie.

Referentie

CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
S09.2 - Emerging links between mucus plugging and inflammation
Speaker : Marcus Mall