U bent hier

Congres verslagen 2018

  • Langetermijneffect van azitromycine?

    Quitterie Reynaud

    De voordelen van azitromycine als het gaat om chronische Pseudomonas-kolonies in de eerste 6 tot 12 maanden van gebruik zijn uitgebreid aangetoond. Ondanks veelvuldig gebruik in de huidige praktijk, is voortgaande werkzaamheid na 12 maanden onderwerp van discussie. Het doel van dit onderzoek was om de werking van langdurig gebruik van azitromycine te onderzoeken bij 25 patiënten die de behandeling hadden afgebroken nadat ze deze 2 jaar of langer hadden gebruikt. De volgende gegevens werden verzameld uit het landelijke CF register in Tsjechië: klinische gegevens van 25 patiënten, start- en stopdatum azitromycine, aantal exacerbaties per jaar, kolonisatie van stafylokokken en gevoeligheid voor macrolide.

    De gemiddelde behandelduur met azitromycine was 6,8 jaar, de gemiddelde leeftijd bij begin en einde van de behandeling respectievelijk 12,2 en 19 jaar. Tussen het laatste behandeljaar en de daaropvolgende jaren werd een niet-significante toename gezien in de ademhalingsfunctie (FEV1) (+1,875, p = 0,2) en in het gemiddelde aantal exacerbaties per jaar (+0,5, p=0,19) waargenomen. Tijdens hun behandeling met azitromycine ontwikkelden 12 patiënten macrolide-resistente Staphylococcus. Bij 5 van hen werd het pathogeen opnieuw macrolide-gevoelig in het jaar nadat zij behandeling met azitromycine afgebroken hadden.

    In dit retrospectieve onderzoek naar het gebruik van azitromycine op lange termijn werd geen enkel gunstig effect waargenomen op FEV1 of het aantal exacerbaties Het kleine aantal onderzochte patiënten laat echter geen definitieve conclusies toe.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Zaterdag 20 oktober 2018
    TPS05 Registry-based research
    TPS05, Abstract 473: Warning effect of long-term effect of azithromycin

    Spreker: Pavel Drevinek, Praag (Tsjechië)

    Onderwerp: Klinisch
  • Werkzaamheid/toxiciteit bij de behandeling van niet-tuberculeuze mycobacteriële infecties: een lastig evenwicht ?

    Quitterie Reynaud

    Niet-tuberculeuze mycobacteriële infecties vereisen een langetermijnbehandeling met een combinatie van antibiotica, die kan resulteren in toxiciteit en geneesmiddeleninteracties. Het evenwicht tussen werkzaamheid en toxiciteit en het monitoren van serumwaarden zijn van het grootste belang. Bij de behandeling van patiënten met cystic fibrosis moet tevens rekening gehouden worden met de specifieke farmacokinetische context van deze patiënten, zoals een grotere klaring en een hoger distributievolume, renale eliminatie en een slechtere biobeschikbaarheid, waardoor hogere doses vereist zijn. Ook kunnen comorbiditeiten als malabsorptie, levercomplicaties en diabetes van invloed zijn op de absorptie van antibiotica.

    De behandeling van mycobacteriën met medenemen van de gebruikte doses en het monitoren van antibioticaspiegels, is gebaseerd op de richtlijnen van de CFF en ECFS, geëxtrapoleerd uit patiënten zonder cystic fibrosis. Voor veel antibiotica is de optimale dosering in deze specifieke populatie niet bekend. Dit is een belangrijke factor en kan leiden tot resistentieproblemen of suboptimale behandeling vanwege onderdosering. Het monitoren van aminoglycosidewaarden (amikacine en streptomycine) wordt aanbevolen. Buiten deze behandelingen vormt het monitoren van bloedwaarden geen standaardaanbeveling, behalve in geval van falende behandeling of geneesmiddeleninteracties. Vooralsnog is er weinig bekend over de correlatie tussen medicijnspiegels in serum, farmacodynamische targets en klinische behandeldoelen. Geneesmiddeleninteracties zijn ook talrijk vanwege modulatie van cytochroom P450, met name bij behandeling met rifampicine en CFTR-modulatoren. Naast ototoxiciteit en nefrotoxiciteit zijn bijwerkingen als QT-verlenging, verkleuring van de huid, fotosensitiviteit, neuropathie en leukopenie. Veel van deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en kunnen tot een verlaging van de dosis en verminderde werkzaamheid van de behandeling leiden.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    The multidisciplinary care of the CF patient with NTM (care)
    S16.3 - Balancing efficacy and toxicity in NTM medication regimens 

    Spreker: Laura Brennan, Pharmacy, Children’s hospital of Colorado, Aurora

    Onderwerp: Klinisch
  • Is er een verband tussen autonomie in het dagelijks leven van patiënten en hun BMI?

    Cathy Llerena

    Om te bepalen of er een verband bestaat tussen de Body Mass Index en het ADL-niveau van volwassen CF-patiënten, hebben de auteurs van dit onderzoek een aanpassing aangebracht aan een bestaande tool voor de bepaling van autonomie en ADL (Sawicki 2009). Uit deze vragenlijst met meerdere vragen over autonomie, hebben de auteurs een bijzonder interessante vraag geselecteerd: 'Doet u zelf boodschappen en bereidt u uw eigen maaltijden?. Deze vraag werd gesteld aan jongvolwassen CF patiënten (18-25 jaar) en de antwoorden werden ingedeeld op een Likert-schaal: (4) 'dat doe ik altijd', (3) 'dat leer ik', (2) 'ik weet niet hoe ik dat moet doen', (1) 'daar heb ik geen zin in', (0) 'dat hoef ik niet te doen'. De antwoorden zijn ingedeeld in 'JA' (3-4) of 'NEE' (0-2). Dit onderzoek omvatte een totaal van 15 volwassenen, 10 mannen en 5 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 23 jaar. Hun gemiddelde BMI was 19,9 (17,0-22,2) en de FEV1 bedroeg 60% (27-77). Uit de analyse bleek dat de BMI van de patiënten die met JA hadden geantwoord significant hoger was dan die van de patiënten die met NEE hadden geantwoord: [21,4 [19,8-23,1] versus 16,9 [16,7-18,0] (p=0,001)]. Dit resultaat benadrukt het belang voor de patiënt om een zekere dagelijkse autonomie te verwerven, met name als het gaat om maaltijden, aangezien het verband tussen BMI en longfunctie duidelijk is aangetoond. De auteurs wijzen op de kleine omvang van de studie en willen vroege educatieprogramma's ontwikkelen, met name voor pediatrische patiënten.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    W19 – Nutrition research (research)
    W19-4 – Is there a link between key self-care skills and body mass index?

    Spreker: Kristen Nowak

    Onderwerp: Voeding
  • Disfunctioneren van de luchtwegklieren: strengen, draden en andere factoren

    I Sermet-Gaudelus

    De fysiopathologie van cystic fibrosis betreft een defect in de bacteriedodende werking van de oppervlaktevloeistof en de aanwezigheid van hyperviskeuze mucus die de mucusklaring wijzigt. Het varkensmodel, dat nauw overeenkomt met het ziektebeeld bij mensen, heeft geleid tot een beter inzicht in deze mechanismen, door in vivo onderzoek te doen naar mucociliair transport (MCT) in de luchtpijp. Als er in de uitgangssituatie geen verschil in MCT is tussen het gezonde model en de patiënt, laat cholinergische stimulatie van mucusproductie een accumulatie van mucus zien. Dankzij differentiële markeringen van lectinen kan er onderscheid gemaakt worden tussen mucinen van het MUC5AC-type, die worden afgescheiden door slijmvliescellen in de distale banen (Jacalin-markers), en mucinen van het MUC5B-type, die worden afgescheiden door submucosale klieren in de proximale banen (WGA-markers of tarwekiemagglutinine). Hierdoor kan de dynamiek bij secretie en onthechting van mucine worden gevisualiseerd. De MUC5B-mucinen zijn zichtbaar als 'strengen' die verbonden blijven met het submucosale klierkanaal. De MUCAC-mucines ogen eerder als stroken dan draden, en worden met name waargenomen op de luchtwegen van aangedane varkens. Ze hebben de neiging zich te hechten aan de MUC5B-strengen om zo een complex netwerk te vormen. Bij aangedane luchtwegen zijn de submucosale klierkanalen volledig geblokkeerd. De opening van de submucosale klier blijft door het slijm volledig afgesloten. Dit fenotype wordt in gezond mucosa gereproduceerd door anionische afscheiding te blokkeren. Inzicht in de moleculaire banen van dit mechanisme kan leiden tot de identificatie van therapeutische doelen.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
    S09.1 Airway gland dysfunction: strands, threads, submucosal glands and other players

    Spreker : David Stoltz

  • Effect van de voedingsconditie op het endocriene systeem: de rol van de endocrinoloog bij de aanpak van ondervoeding bij jongvolwassenen met CF

    Cathy Llerena

    In dit artikel wordt besproken wat het nut van een multidisciplinaire benadering is voor een verbeterde zorg bij de behandeling van ondervoeding bij jongvolwassenen met CF. Het voordeel van deze complementaire aanpak werd aangetoond op basis van diverse klinische casussen en de verstrekte diëtisten-, psychologische en gastro-enterologische zorg. Het is de moeite waard om een endocrinologische benadering van ondervoeding te noemen omdat het andere opties biedt om de behandeling te verbeteren. De rol van bisfosfaten bij de behandeling van osteoporose bij CF-patiënten werd besproken aan de hand van de volgende casus: een 30-jarige vrouw met cystic fibrosis en een BMI van 17,8. Haar diabetes wordt behandeld met insuline, en daarnaast lijdt ze aan osteoporose en primaire amenorroe. Vanwege het gebrek aan gegevens over verdraagzaamheid van deze behandeling, was de voorkeursbenadering bij deze patiënt de klassieke voedingsstrategie met hoge calorie-inname. Volgens het Amerikaanse register voor cystic fibrosis uit 2015, lijdt 11,3% van de patiënten aan osteopenie en heeft 4,9% osteoporose, waarbij de incidentie met de leeftijd toeneemt. Complicaties van osteoporose zijn bijv. botfracturen, scoliose, verminderde fysieke activiteit en een verminderde ademhalingsfunctie. In sommige centra kan dit leiden tot een contra-indicatie voor longtransplantatie. De andere zorgpijlers bij deze jonge vrouw waren uiteraard het controleren van haar diabetes door efficiënte insulinetherapie en nader onderzoek naar de hypothalamus en hypofyse.

    Referentie 

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    Multidisciplinary approach to nutrition (combination)
    S15.4 – The effect of nutritional status on the endocrine system: endocrinologist’s role in approaching malnutrition in young adults whith CF.

    Spreker: Marina Litvin

  • Uitlezen van premature stopcodons: wat is de stand van zaken ?

    Pr Isabelle Fajac

    Mutaties die in stopcodons resulteren behoren tot Klasse 1 in de classificatie van CFTR-mutaties. Ze zijn aanwezig in 11% van de patiënten en leiden tot voortijdige beëindiging van transcriptie en de afwezigheid van werkzaam CFTR-eiwit. Verbindingen waarmee deze abnormale stopcodons uitgelezen kunnen worden vormen een therapeutische benadering bij patiënten met deze mutaties. PTC124, ontwikkeld door PTC Therapeutics, is niet werkzaam gebleken bij CF en de ontwikkeling ervan voor deze indicatie is gestopt. Bepaalde aminoglycosiden kunnen abnormale stopcodons uitlezen, maar kunnen vanwege hun bijwerkingen niet gebruikt worden. Het bedrijf Eloxx werkt momenteel aan de ontwikkeling van aminoglycoside-derivaten, en naar verwachting gaat op korte termijn een Fase 2 studie van start bij patiënten met de G542X-mutatie. Tevens hebben de auteurs van dit artikel zich gericht op een andere therapeutische benadering van Klasse 1 mutaties: remming van de afbraak van nonsense mRNA. Ze hebben een in vitro-model ontwikkeld, een sneltest voor het uitlezen van stopcodons en de afbraak van nonsense mRNA, waarmee zij 750.000 verbindingen getest hebben en de verbindingen geïdentificeerd die in staat zijn abnormale stopcodons uit te lezen, de afbraak van nonsense mRNA te remmen, of beide. Deze verbindingen, '37240-series' genaamd, werden vervolgens getest in FRT-cellen, cellijnen uit het luchtwegepitheel en luchtwegcellen in primaire kweek. Analyse van de testresultaten toonde aan dat geïdentificeerde verbindingen van invloed waren op meerdere abnormale stopcodons, en in celmodellen expressie en functioneren van CFTR verhoogden. Onderzoek in diermodellen is gepland.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
    S14.4 - Reading through premature truncation codons: Are we getting there?

    Spreker: S. Rowe (VS)

  • Een nieuwe behandeling voor chronische kolonisatie van Pseudomonas: het IGNITE-onderzoek

    Sébastien Kiefer

    Gallium kan een verstoring geven in het metabolisme van ijzeroxiderende bacteriën, dat van van essentieel belang is voor de celfunctie. Preklinische studies in drie in vitro diermodellen hebben aangetoond dat gallium effectief is bij het elimineren van Pseudomonas aeruginosa (Pa) door in te werken op de biofilm.

    In een studie naar veiligheid en farmacokinetiek hebben de auteurs intraveneus gallium getest bij CF patiënten met chronische Pa-kolonisatie. Zij hebben geen bijwerkingen geconstateerd, de farmacokinetiek was goed en de FEV1 was verbeterd (+100 ml na 28 dagen).

    Vervolgens hebben ze in 23 Amerikaans centra een gerandomiseerde, multicentrum, gecontroleerde analyse uitgevoerd vs. placebo. De onderzochte patiënten waren volwassenen met cystic fibrosis, een chronische Pa-infectie en FEV1 ≥ 25%. Ze werden gerandomiseerd voor continu-infusie gedurende vijf dagen met 200 mg/m2 galliumnitraat per dag of een placebo met hetzelfde volume.

    Het primaire eindpunt was een toename in FEV1 van ten minste 5% op dag 28. Het optreden van bijwerkingen, de Pa-concentratie in het sputum en de FEV1-uitkomsten op dag 56 werden eveneens beoordeeld.

    De eerste resultaten werden tijdens de conferentie bekendgemaakt. Er waren 128 deelnemende patiënten, 120 werden gerandomiseerd en 117 hebben het onderzoek voltooid.

    In het primaire eindpunt werd geen significant verschil gevonden. Wel trad eerder verbetering in FEV1 op, boven op die in fase 1, op dag 6 en 14 (respectievelijk +3,45%, p=0,049 en +4,85%, p=0,023). Na behandeling met gallium waren de Pa-concentraties in het sputum lager (-0,63 log10 CFU/g, p=0,037).

    Deze behandeling lijkt veelbelovend maar we wachten op de definitieve onderzoeksresultaten en de meer omvangrijke onderzoeken die nog zullen volgen.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    W17 Epidemiology & Management of Infection
    W17.6 The IGNITE Study: IV Gallium Nitrate as a Treatment for Chronic Pseudomonas Aeruginosa Infection in CF

    Spreker: Christopher Goss, Universiteit van Washington (VS)

  • Verband tussen slijm en ontsteking

    I Sermet-Gaudelus

    Recente observaties suggereren dat er, afgezien van elke vorm van infectie, vanaf de eerste uren slijmopbouw optreedt en ontsteking. Dit bevestigen observaties bij dierenmodellen, met name bij muizen met β ENAC-overexpressie (Mall Nat Med 2004) en de fret (Rosen et al, AJRCCM 2018). Het mechanisme van deze 'steriele ontsteking' kan te wijten zijn aan hypoxie in de slijmplaques (Chen Nat Med 2007). IL1 is een inflammatoir cytokine, dat als reactie op verschillende soorten stress gesynthetiseerd wordt door epitheelcellen. Het betreft met name necrose, zoals te vinden in aangedane luchtwegen en bij β ENAC-muizen (Mall AJRCCM 2008). Expressie van de IL1-receptor wordt verhoogd door de afgifte van IL1. Onderdrukken van IL1-receptor vermindert de neutrofiele ontsteking geassocieerd met epitheelnecrose in de luchtwegen van β ENAC-muizen, en vermindert de mortaliteit en structurele veranderingen (Fritzsching et al. AJRCCM 2015). Selectieve remming van deze signaleringsroute door Anakinra, een remmer, (Hacker et al., Nat Immunol 2011) vermindert in het muizenmodel de neutrofiele ontsteking en de longschade.

    Recente onderzoeken tonen de klinische relevantie van deze bevindingen aan. Een studie van bronchoalveolaire lavage bij gediagnosticeerde kinderen in Australië toonde aan dat IL1, onafhankelijk van infecties, betrokken is bij een neutrofiel ontstekingsbeeld en longschade (Montgomery et al., JCF 2018). Het IL1-receptor-gen zou bij CF een modificerend gen kunnen zijn (Stanke et al., ERL 2017). Al deze waarnemingen samen impliceren dat IL1-R een optie zou kunnen zijn voor een therapeutische strategie.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    The spectrum of CF Muco-obstructive airway disease
    S09.2 - Emerging links between mucus plugging and inflammation

    Speaker : Marcus Mall

  • Antisense-nucleotiden voor de behandeling van splice-mutaties

    Pr Isabelle Fajac

    Splicing is een transcriptiefase die het onderdrukken van introns en het verbinden van exons mogelijk maakt. Bepaalde mutaties, zogenaamde splice-mutaties, zijn van invloed op splicen en resulteren in een abnormaal CFTR-eiwit. Het betreft de Klasse 5 mutaties volgens de CFTR-mutatieindeling. De 3849+10kbC>T-mutatie is een splice-mutatie op intron 22. Bij deze is de splicing verstoord en brengt een stopcodon in de sequentie de transcriptie tot stilstand. Afhankelijk van het weefsel kan splicing echter ook normaal verlopen. Wereldwijd zijn ongeveer 1.300 patiënten drager van deze mutatie. Hun alvleesklierfunctie is vaak beter dan die van de algehele populatie CF-patiënten, maar hun ademhalingsfunctie kan zeer beperkt zijn. Er is een correlatie tussen de ademhalingsfunctie zoals bepaald op basis van de FEV1 en het percentage normale spliceprocedures zoals gemeten in cellen van de luchtwegen. Zodoende kan een modulatie van de splicing naar een hogere normale splicing een therapeutische benadering vormen.

    Antisense-nucleotiden zijn korte, RNA-achtige sequenties die zich kunnen binden aan doel-RNA, ze kunnen het herkenningsgebied van het afwijkende exon maskeren en normale splicing stimuleren. Het voordeel is dat ze geen vector nodig hebben. De auteurs hebben antisense-nucleotiden met de naam SPL84-23 verder uitgewerkt. In FRT-cellen en luchtwegepitheelcellen met de 3849+10 kbC>T-mutatie hebben deze oligonucleotiden, bij een hoog CFTR-RNA-percentage, geleid tot normalisering van splicing, aanwezigheid van een rijp CFTR-eiwit en herstel van de CFTR-functie. Deze resultaten werden aangetroffen in primaire kweken van luchtwegcellen van patiënten homozygoot en heterozygoot voor de mutatie. Met name op de cellen van 5 heterozygote patiënten met diverse gerelateerde mutaties, bedroeg de CFTR-functie 43% van de normaalwaarde. Correctie van splice-mutaties met antisense-nucleotiden lijkt derhalve een veelbelovende benadering. Voor patiënten wordt toediening per inhalatie overwogen.

    Referentie 

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    Progress & Promise of the CFTR Modulator Pipeline
    Splice mutations: towards the clinic

    Speakers: B. Kerem (IS)

  • Ganglioside GM1 als nieuwe therapeutische strategie ter verbetering van CFTR-stabilisatie in het plasmamembraan

    Sébastien Kiefer

    Nieuwe behandelingen voor CFTR-correctie verhogen het eiwitniveau aan het celoppervlak, terwijl activeerders de werking aan het plasmamembraan verhogen. De werkzaamheid van deze behandelingen is bij F508del-patiënten vaak beperkt vanwege de beperkte stabiliteit van het gecorrigeerde eiwit, zelfs als dit het membraan bereikt.

    Vele factoren dragen bij aan de membraanstabiliteit van het gecorrigeerde eiwit, zoals monosialoganglioside 1 (GM1) en scaffold-eiwitten (cellulosome ondersteuningseiwitten) (van CFTR tot cytoskelet), zoals ezrine en NHERF1 (Monterisi S, et al., J Cell Sci., 2012; 125: 1106-17).

    Nagewezen is dat het gebrek aan CFTR in membraancellen van het bronchusepitheel van CF-patiënten verband houdt met een afname van GM1 (Itokazu Y et al., Am J Physiol Cell Physiol 2014; 306: C819- 30). Middels een radioactief product en een fotoactiveerbaar GM1-derivaat toonden de auteurs tevens een positieve correlatie aan tussen GM1-activiteit en de CFTR-functie. Vervolgens hebben zij het effect geanalyseerd van GM1 op CFTR-expressie die werd behandeld met VX-809, VX-770, afzonderlijk of gecombineerd. Het toevoegen van GM1 leidde in alle configuraties tot een toename van rijp CFTR en de scaffold-eiwitten NHERF1 en ezrine.

    Deze stabilisatie van het membraan is geassocieerd met een herstel van de activiteit, aangezien in vitro-testen aantonen dat de behandeling met GM1, gecombineerd met VX-770 en VX-809, de CFTR-functie kan verhogen.

    Deze resultaten bevestigden de rol van GM1 bij het verbeteren van CFTR-stabiliteit en werking. Dit suggereert dat GM1 kan worden gebruikt in aanvulling op bestaande of toekomstige corrector- of activatorbehandelingen.

    Referentie

    CONGRES NACFC 2018 - Vrijdag 19 oktober 2018
    W12 CFTR: Novel Approaches to Modulate CFTR
    W12.3 Abstract 8: Ganglioside GM1 as New Therapeutic Strategy to Improve CFTR Stabilization at Plasma Membrane

    Spreker: Giulia Mancini, Universiteit van Milaan (Italië)

    Onderwerp: CFTR NL

Pagina's