CFTR-modulatie bij patiënten heterozygoot voor F508del-mutatie

Ivacaftor is een effectieve versterker van zogenaamde puntmutaties geassocieerd met gebrekkige CFTR-activiteit. Klinische casussen en in-vitro analyses tonen aan dat deze compound ook werkzaam kan zijn voor eiwitten met resterende enzymactiviteit, ongeacht hun mechanisme. Tezacaftor is een corrector die expressie van het F508del-eiwit versterkt en, gecombineerd met ivacaftor, leidt tot een hogere FEV1. Doel van de gepresenteerde studie is om de werking te onderzoeken van de combinatie tezacaftor (100 mg x 1)/ivacaftor (150 mg x 2) (TEZ/IVA) bij patiënten van 12 jaar en ouder met een FEV1 tussen 40% en 90%, heterozygoot voor de F508del-mutatie en een mutatie met resterende activiteit. Deze laatste factor werd bepaald via in-vitro analyses. Het betreft een cross-over studieprotocol met twee behandelperiodes van 2 weken (T1, T2), onderbroken door een wash-out van acht weken. De studie omvatte zes behandelarmen : TEZ/IVA gevolgd door IVA ; IVA gevolgd door TEZ/IVA ; TEZ/IVA gevolgd door placebo (P) ; P gevolgd door TEZ/IVA ; IVA gevolgd door P ; P gevolgd door IVA. Ervan uitgaand dat elke medicamenteuze toepassing werd gebruikt in de populatie als geheel, werden 161 patiënten behandeld met TEZ/IVA, 156 met IVA en 161 met placebo. Baseline characteristics wat betreft de zweettest,  demografische en respiratoire criteria was vergelijkbaar tussen de groepen. De twee medicamenteuze toepassingen (IVA in monotherapie en TEZ/IVA) leidden in vergelijking met placebo tot een toename van FEV1 : +4,7% (3,7-5,8%) voor IVA ; +6,8% (5,7-7,8) voor TEZ/IVA. TEZ/IVA geeft een 2,1% (1,2-2,9) betere uitkomst dan IVA. Daarnaast is tevens de kwaliteit van leven-gerelateerde respiratoire score beter (+8 in de IVA-groep ; +11 in de TEZ/IVA-groep), het chloorgehalte in  zweet lager (-4,5 voor IVA, -9,5 voor TEZ/IVA) en er zijn minder exacerbaties. Bij 18% van de patiënten behandeld met IVA normaliseerde het faeces elastase en bij 27% van de patiënten behandeld met TEZ/IVA. Deze trial toont de  klinische effectiviteit van de combinatie TEV/IVA bij compound heterozygote patiënten met een CFTR-mutatie met restfunctie, zowel t.a.v longfunktie als pancreasfunctie.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Vrijdag 3 november 2017 
Symposium 14. CF interventions advancing through the clinical testing phase
Steven Rowe