Anabasum als ontstekingsremmer bij mucoviscidose: resultaten van een fase 2 onderzoek

De longaandoening bij mucoviscidose wordt gekarakteriseerd door obstructie van de bronchiën, chronische bacteriële infectie en  extreme inflammatie. De ontwikkeling van ontstekingsremmende behandelingen bij mucoviscidose was tot nu toe gericht op het verminderen van de inflammatoire respons. Geen enkele benadering heeft echter geleid tot klinische toepassing van ontstekingsremmende compounds voor mucoviscidose, met uitzondering van ibuprofen, dat weinig wordt voorgeschreven, vooral  vanwege de bijwerkingen. Anabasum is een synthetische cannabinoïde CB2-receptor-agonist die vooral wordt afgegeven door immuun-, hematologische en epitheelcelaandoeningen. Anabasum heeft een ontstekingsremmende en antifibrotische werking door een effect op  het metabolisme van arachidonzuur van pro-inflammatoir lipidemediatoren naar lipidemediatoren zoals lipoxine A4, waardoor oplossing van ontsteking wordt bevorderd. Van CB2-agonisten is ook bekend dat ze de productie van ontstekingsremmende moleculen als eicosanoïden en IL-10 verhogen en apoptose van inflammatoire cellen teweeg brengen. Een multicenter, gerandomiseerd placebo gecontroleerd fase 2 onderzoek onderzocht de gebruiksveiligheid, de tolerantie, de farmacokinetiek en de doeltreffendheid van anabasum bij mucoviscidose. Vijfentachtig patiënten met mucoviscidose in de leeftijd van 18 tot 65 jaar met een FEV1 > 40% werden geincludeerd, onafhankelijk van  CFTR-genmutaties. De patiënten kregen gedurende 4 weken per dag 1 mg,  5 mg of placebo, en daarna per dag 20 mg,  40 mg  of placebo gedurende 4 weken. De behandeling werd goed verdragen. De meest gemelde bijwerking was een droge mond. Er waren geen wijzigingen van de FEV1, noch van de scores in de vragenlijst over luchtwegsymptomen. Bij de hoogste dosis werd een daling van de inflammatoire cellen, de IL-8, het neutrofiel elastase (NE) en de IgG waargenomen. Er werd eveneens een dalende tendens waargenomen in het aantal pulmonale exacerbaties. De onderzoeksresultaten toonden dus aan dat anabasum goed werd verdragen in dit eerste onderzoek bij patiënten met mucoviscidose en suggereren dat er gunstige ontstekingsremmende effecten kunnen bestaan. Dit rechtvaardigt de voortzetting van de klinische ontwikkeling van dit molecuul.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Vrijdag 3 november 2017
S14 Interventions Advancing Through the Clinical Testing Phase
James Chmiel, Cleveland, OH, USA